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关于FDA官方检查应对与回答技巧

FDA 医疗器械注册

本文包括对以下内容的总结:现场检查FDA的权力和职责,官方检查准备和管理措施,以及官方检查结果中对符合性考虑。本文所述应对措施和技巧同样适用于国内欧盟、WHO和中国GMP的官方检查。



背景

FDA是执法机构,有权力和职责保证其管辖下药品的安全性以及有效性。
管辖范围如下:


  1. 任何属于食品,药品,器械,化妆品,生化品,放射性物质范畴的


  2. 涉及跨国或者跨洲交易的。


  3. 涉及以上交易的人和组织,所有与此相关的设备,工具,物质,组分。


FDA有约9000名员工,其中包括生物学家,化学家,医生,生化药工程师,药剂师,兽药师,毒理师以及其他的调查员和检查员。检查师每年对16000家工厂进行检查,作为他们部分监管职责。FDA影响深远,涉及到每年美国GNP中1亿万美元的产品交易。每一美元中有25美分用于FDA管辖产品的交易。
FDA通过例行检查,产品取样和检测,监督(每年有400000问题报告)和秘密监视来实行管控。另外还会采取消费者投诉的跟踪,临床数据的生物学研究,产品商业化的控制和批准,比如新药申请以及医疗器械预市场化批准。


FDA检查结果影响公司贸易成败,这包括新药是否被批准以及已批准产品是否可以继续交易。如果FDA检查到影响公众健康的不符合项,有权禁止此产品的贸易分销,这直接影响到公司的财务状况和市场竞争。最终FDA检查结果将影响股市,就业和稳定性因素,由此对检查做好计划,有效实施管理,即使准确答复FDA至关重要。



FDA检查


实施FDA检查主要用于找出影响公众健康和安全潜在问题。FDA对监管下产品生产厂家的检查包含涉及研发,生产,检测,储存,处理和分销各个环节的来源,控制,程序以及规定。理想状况下我们应该珍视每次检查的学习机会,并且努力促成检察官与场地之间的合作关系。


官方检查有以下形式:例行监管,批准前后工作或者当有违反法规情况发生时。


IMO(检查手册)是现场调查员和检察官的检查流程和政策的主要指导来源,可以从官网上获取。



检查权力


FDA检查权力见U.S. Code (USC)。


  • FDA有权接触所监管公司的厂房,所监管产品的运输设备以及指定类型产品的记录。(21 U.S.C. 374)

  • FDA有权检查“记录,文件,纸张,过程,控制和设施”来确定处方药中可能掺假,虚假标识或者其他违规行为。(21 U.S.C. 374 (a) (1)

这表明FDA可以检查从事FDA监管活动下的任何工厂,检查期间FDA有权检查文件,设备,设施,产品和监管活动下的物料来确定是否符合现行法规。美国外的公司想要在美国分销FDA监管产品要接受跟美国本土生产厂家一样的检查。


检查期间,检察官全权代表FDA,进一步代表公众。检察官的职责不是提供咨询,见解,培训以及涉及产品安全性和有效性的决定,而是从公司中收集产品潜在的使用情况符合性的客观证据,这些证据是决定是否采取法律手段的基础。



FDA关于内部审计结果的审核政策


一般来说,FDA不要求检查内审,但公司应该提供证据表明内审正常进行,比如说提供内审的日志,含有具体日期和具体区域。



FDA禁止行为


如果公司参与FDA禁令中的行为,FDA将采取执法手段。


根据21 U.S.C. SECTION 301(a),禁止行为有:
“在引进或者分发产品时,洲间或者国家间贸易有关的食品,药品,医疗器械和化妆品有造假假和虚假标识的行为。”


掺假行为包括:
“生产,包装,储存的方法,厂房和控制不符合现行GMP,致使不能保证其安全性和药力,不符合应有的质量和纯度要求。”


虚假标识在安全与交易委员会502,章节V中有说明。法律定义有些复杂,因为其涵盖了所有药品和器械的具体标识要求,本篇很难全面描述。一言概之,虚假标识包括标识错误以及有误导性。



处罚


在21 U.S.C. 303下有陈述,任何人如若违反章节301部分,都会因为违禁行为受到处罚。这些处罚包括对造假产品的扣押以及财产的扣押。


指定产品或者财产遭到扣押后会被毁坏或者修复。有关问题的处罚有时可以跟FDA沟通谈判。另外一种形式是禁令,禁止公司或个人再次做出同样行为。


执法形式还包括起诉,罚金和禁闭,执法行为可能针对公司的全体负责人或者公司本身。


确定违法负责人也是检查的重要部分,确定和记载违法行为一样重要,行政审判必须落实到负责人。(IMO, 525)



关于提前通知检查FDA的政策


提前告知的检查通常由公司安排,公司汇报给FDA其已经准备妥当FDA才进行检查,FDA通常提前告知的检查为药物和医疗器械监督检查,而不是查证原因。FDA通常会提前告知为期1到2周的质量体系法规检查。国际性检查通常会提前安排并且在检查时间上有较多限制。另外限于翻译的困难和局限,国外检查所得的信息量也有限制。虽说国外检查在进程上有优势,但这种优势又会被检查失败后执法的快速和重大代替。对于失败的国外检查,FDA可以采取对进口到美国的产品进行自动滞留,而不需要通过耗时长的法律流程,自动滞留产品比在美国市场上扣押特定产品要容易,因为不需要很多执法机关的参与。对于美国境外生产的产品进行滞留跟禁止美国公司产品分销效果一致,经济处罚很严重。


表一 回答者的职业特性

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应对检查的准备材料


准备应对检查的管理流程



应建立程序应对检查并对相关人员进行培训。
具体包括:


  1. 接待检查的计划

  2. FDA到来时需要告知的相关人员姓名和信息

  3. 检查应对小组以及成员组成

  4. 对于拍照,书面证据和FDA索要产品样品的政策

  5. FDA进入环境受控区域的政策

  6. 处理索取纸质记录和电子记录的流程

  7. 哪些类型的记录是公司希望对内体现为内部审计和管理审查用的,通常不会提供给FDA

  8. 检查中希望的员工表现


具体事宜比如照相取证和检查期间资料的索取,照相和录像是否被允许应该写在流程里面。其他要流程化的事宜还包括如何进入洁净区和检查相关的法律事宜比如取证等。(照相,记录和取证此篇另有表述)
注意:应对检查的流程应有上层领导审核批准,因为这属于公司政策。



建立一个检查应对管理小组


检查应对管理小组职能很多,基本要求如下:协调者或者管理者,法规代表或者质量保证代表,与检察官直接接触成员,每个部门专家,抄写员,传递员。有些时候需要一个成员分担数职,需要一个专门迎接检查的工作室。


人员动态会影响检查结果,所以需要管理者直接与检察官接触。管理者对公司产品和操作有广泛认知;有耐心,友好,不会给对方施压;能够理解情境,明白检察官问题背后反应的深意,有专业素养;影响掌控检查的节奏跟氛围。如果管理者不能够明白问题深意,甄别信息,将不妥善的人员移离检查区域,检查情况可能失控。熟知团队的优势跟劣势,从大局出发为公司出发,排除误解和个性冲突至关重要。


应该在检查前决定好SME(每个领域的专家)。SME应该对特定的工艺,问题,领域或主题有最权威的知识。SME不一定是跟检察官接触的最佳人选。应该对SME进行回答问题时的预演,这样才能使其有效自信表达出来。


传递员取来或者拿走所要求的资料,应该对文件的取处跟保管人员特别熟悉,了解内部流程和法规专业术语,他们带来的资料应该是检察官要求的又最好不要节外生枝。传递员不是简单的工作而是技术活,需要熟知检查流程,法规和公司操作。


迎接检查的工作室由检查管理小组指定。检察官再次审阅文件。SME以及其他需要解释的人员要提前在工作室做好准备。



提前准备好检查接待


为了缓解迎接检查时面临的紧张情况,应该做好多准备工作。比如查阅资料的工作室,检察官的住所。工作室里面的布置和供应,如桌椅纸张,电话,灯光,洗手间,温湿度和其他维护工作不能忽视。还有一些技术准备如电脑联网,打印机,电话,传真和复印机,白板和其他办公设施。


除了空间上的准备,还需要对人员的礼仪和如何回答问题和应对检察官进行培训。培训中可以提供情境假设,比如什么类型的问题和所期待的答复。最重要的是员工不可以猜答案,一定要诚实。如果没有理解清楚检察官的问题,可以先确认。



内部审计项目


强有力的内部审计项目是每个公司管理的一部分。内部审计应该有主计划,涵盖历来审计所涉及的范畴。员工应该认同内部审计是质量体系的一部分,维护审计计划以及整改的跟进。严格内部审计的质量标准,创造合规性要求的氛围。


内部审计一个主要目的是在FDA之前发现不符合项。每个公司应该知悉其弱项:数据中心,实验室或者生产线。发现不符合项应该,及时针对问题做整改和预防措施。如果FDA发现了一个不符合项,我们能够将正在针对此问题做的整改和预防措施提供出来,将会证明我们内审,整改措施和预防措施,管理审核的有效性。此时,检察官可能会因为公司在内审中发现此问题,并正在整改,而不列入483表格。



模拟检查项目


内部审计依据公司政策,与此不同的模拟检查是模拟对法规的自行审计。审计员会询问检查官可能问到的问题。检查过程,审计员会观察人员的答复和反应,找出需要改进的方面。预审计是员工联系沟通能力,压力应对技巧和行为举止的好机会。


模拟检查中的重要因子是致怕因素。害怕是员工面对未知的自然反应,更是面对威胁的自然反应。教育和培训可以克服检查过程中的害怕。应该对员工如何有效专业的应对检查进行培训。


对人员的培训,应该做到:

  • 为什么需要接受检查?

  • 如何回答检查官的问题?

  • 如何陪同或者引领检查官?

  • 如何向检查官提供资料?

  • 如何在回答问题时表现?


迎审前的准备


审计来临前应该准备好检查应对管理小组以及检察官的工作室;对整个厂房进行全面检查是否已经清洁完好,装订审核好相关文件。


准备好一个总体介绍的小册子,包括公司组织架构,平面图,产品目录。另外需要公司简介和历史,在销售的产品目录和器械目录,主要产品的销售数据如数量和美金数,质量手册(已经提交的除外)。所有的展示应该简明扼要,用于介绍要审计区域。



迎接审计


FDA来到工厂

前面的培训应该清楚谁去接待和如何迎接FDA检察官的到来。检查应对小组主持应该陪同检察官进入指定工作室。进入工作室后,检察官会出示身份证件或者徽章。不要抄写徽章的内容。只是记录一下检察官姓名,联系方式。然后检察官会出示FDA-482的检查通知给管理层代表人,并告知检查范围。公司应该利用这段时间来完成一些工作,比如介绍一下男女洗手间的位置,什么时间吃饭。如果这些事宜不方便告知,应该在简短的末次会议提出。


首次会议应该让FDA检察官对公司管理层有很好的印象,高层可以跟检察官握手,并且表达他们的合作意向和良好愿望。这个举动看上去繁琐,实际上让FDA感觉到高层了解此次检查,并且高度重视检查结果并愿意提供支持特别重要。如果FDA检察官愿意倾听公司准备的介绍,应该由管理层代表进行介绍。管理层可以借机进行短时间的面对面接触。最后,检查应该由经过培训的应对小组管理者和经理陪同。



检查期间


以下事宜很重要:


1、始终陪伴检察官


2、提前做好审计日程并且坚持日程


3、对所提问题和答复进行记录


4、将所给检察官的文件列表


5、记录好检察官复印过的文件


6、所有检察官需要的资料,都要提供复印件,并且做好记录。



工作室


所有文件提供给检察官之前应该放在工作室里面,一一检查,特别注意粘贴批注和漏页问题-任何的文件缺陷。


记录好需要的文件以及所提供文件。工作室留给SME,用于跟要回答问题的员工作简短说明。



检查小组带头人


检查小组带头人要努力将检查事宜在会议室搞定。为了把握检查进度,检查小组带头人应就所要讨论的话题做好日程,SME回答可以依次进行。


带头人应尽可能引导检察官的审核,应对好所有请求。准确答复FDA的问题,当SME或其他答复者需要帮助时要做到调节,澄清或者暗示引导。


及时将资料送到检察官面前很重要。如果说及时送达质量手册或者其他简单章程。检察官的工作是做检查,如果资料送的不及时,他们会变得不耐烦,认为公司的文件系统不充分或者公司有可以隐瞒的地方。文件送达的越不及时,检察官会问越多的问题。如果没有文件可看,检察官会要更多的文件。及时送达有用文件给检察官会证明公司检查配合度较高。


每天检查结束后检察官都会有总结会。总结会上会对一天的检查作总结,提出突出的问题以及问题是否已经被整改,明天需要准备的文件等。建议总结会后留下将问题及时整改。



记录员


记录员在检查过程中负责记录所有问题,答复以及答复人。记录员应避免需要回答问题,应做好记录的主要工作。记录员可以协助带头人的工作。



SME


回答问题前,SME应该先核对文件,这样有助于缓解回答问题时的恐惧与焦虑。要在场,不要让检察官等待,提供资料时可以提供一下自己的名片。当涉及敏感问题或者没有把握的问题,应及时反映给QA或者法政人员,以接受帮助。检查过程一直保持冷静友好。



回答问题


每个参与检查的人员都有可能被提问。回答问题前应该首先澄清问题,澄清需要提供的文件。不要假设,不确定时从带头人或者药政代表那边获得答复。提问什么问题回答什么,不要延伸,也不要粉饰。只陈述确定的答案,不要瞎猜。诚实回答。带头人应该小心观察不同人员或者不同时间回答上的矛盾之处,及时确认给检察官准确答案。回答问题时要坚定真诚,不要有抵抗心理。如果答复不能保证准确,暂且不回答。注意肢体语言,确保反映出你开放合作的态度。



检察官观察周围


检察官要求要警觉,从周围环境中获取信息,融合信息进行判断。他们会阅读看到的文件包括公告,桌面上的文件等。有时候这些里面含有未被批准或者未被记载的章程,不受控的安全事宜,比如密码。确保员工有这种意识,随意流露出的信息不应该给检察官造成误导,文件不受控或者不安全,检察官在的地方不应该有多余文件。



禁忌事宜:


1、跟检察官争辩或者不认同检察官


2、提供的文件比检察官需要的多


3、想当然认为检察官应该是所涉及技术与产品的专家


5、侮辱检察官的智商


6、允许员工对检察官别有用心


7、当检察官不正确或者对情形有误解时轻易妥协



拍照


IMO(检察官操作手册)提供了检察官的工作流程。关于照相内容见如下:
检查期间不需要经公司管理层批准后才可以拍照取证。相机跟其他检查工具一样,可以随身带入工厂。
如果管理层拒绝检察官拍照取证,可以解释为这是检查的组成部分,用于提供工厂的真实准确情况,提醒管理层美国法庭视拍照为检查的一部分。



备注:如之前所述,检查管理流程中可以对拍照进行特殊说明,在政策不允许拍照的地方贴标识。如果检察官碰巧想要拍照,可以向检察官出示政策,一般检察官都会放弃拍照。但是公司应该知晓FDA有权力在检查期间收集照片证据。



录像


IMO(检察官操作手册)如下要求检察官:


正常情况下检查期间不应该录像。然而很多公司会对检查过程或者检查中的讨论录像,FDA不反对此流程,但需要将录像提供给FDA以确保录像是真实准确的。


一般来讲检查期间录像不是好主意。FDA需要一份录像版本,这里面有部分检查证据,可能在需要执法时录像是对公司的不利证据。



电子存档-FDA官方视角


IMO(检察官操作手册)如下指导检察官:


检察官可以获取电子信息,数据库或者公司数据库的总结。不管哪种方法都要保证电子数据的一致性,避免不必要的分歧。FDA越发频繁地要求从投诉数据库,CAPA数据库和仓储控制项目等下载数据,检察官喜欢将数据输出为Excel表格形式,然后自行分析。一些检察官对于数据分析和数据透视表很有研究。


如果公司拒绝提供电子数据,检察官可以跟公司提议软拷贝可以帮助检察官快速有效地审核数据。大多数愿意提供硬拷贝的公司都愿意提供电子数据;个别公司不提供电子数据的话,也愿意协助检察官提供硬拷贝。



答复检察官的问题


检察官有时会问开放性问题,没有指定回答者。这时候,首先确认问题清晰明了,然后由具体人员回答。有时候检察官很友好的询问一些貌似与检查不相关的问题,这时要注意检查期间没有不相关。


答复问题时最重要的是答案要准确,不要撒谎或者提供错误信息。这些根据US法典目录18可致被罚款或者监禁。


承认不知道或者找一个更清楚的人员寻求帮助是理性的。如果答复人回答的不准确或者很含糊,带头人应及时跟检察官解释情况并提供准确信息。


掌握如何给检察官提供适量信息是一门学问。提供充足的背景信息和前提条件有助于检察官理解情况,但是如果提供过多不相关信息会引导检察官询问新的问题,并引向一个原本没有的方向。如果解释复杂问题时检察官很疑惑,带头人可以将SME提供的技术信息归总。有时候由另一个人从稍微不同的角度解释或者听两遍解释可以澄清事实,并帮助检察官准确理解。总之,带头人觉得SME或者其他回答者提供模糊信息时应该及时让回答者澄清。



检查结束


检查结束前会有末次会议。末次会议最好有公司高层参加以表明公司对合规性的重视。末次会议期间检察官会提供FDA- 483 表格,里面有缺陷列表。检查483表格,如果有含糊的问题请跟检察官澄清,记录所有检察官对问题的答复。如果有明显的误解,请友好指出并提供证据。在医疗器械检查中公司可以选择是否对483表格注解。


公司的注解会被填在483表格每项下面,这表明对483表格的及时答复,检察官会写在每项下面,作为检查期间的证据。要注意483表格瞬时有效并且马上公开。注解只有三种形式:已改正并被确认,已改正待确认和答应整改。不同公司对注解有不同立场,大公司倾向于不注解,小公司愿意立即注解。



检查后


检查结果无非有:


没有483表格


483表格只含有微小缺陷,无不符合性历史和警告信


483表格有重大缺陷和警告性


438表格有重大缺陷,鉴于之前的不符合性和警告性会导致更严重的法律制裁


法律制裁有:禁令,扣押,罚金和进口滞留


有些时候,及时准确的整改会避免有警告性;也有时候不管怎么答复,FDA依旧认为警告信有必要。



答复483表格


给483表格书面答复很重要,一般15天内答复。(虽然15天答复不是强制要求,是一般规律)。请确保完整全面答复,答复中应包含纠正措施的书面证据。答复中包含以下至关重要:

  • 管理层知悉问题的关键所在并致力给出准时全面的纠正措施。

  • 管理层给问题纠正提供了准确资源

  • 管理层珍视合作配合的态度

  • 管理层负责确认纠正的实际力度和范围,调查根本愿意(不只是治标不治本,应付检查缺陷)

  • 公司从系统上采取准确准时的纠正措施

答复中应该有介绍信,重申缺陷以及答复。表达缺陷时清晰陈述事实,提供纠正措施的客观事实。提供充分信息确保当局知悉缺陷并不直接影响产品安全和有效性(如果事实如此的话),解释清楚所有控制到位。


管理层有必要让FDA清楚其一定会调动一切资源解决483表格里面的问题。对所有缺陷创建纠正措施计划,如果纠正措施需要花费过多时间,提供给FDA纠正措施的计划,里面含有主要任务和完成时间,调用资源,职能等。


对于耗费长时间完成的纠正措施,应该定期向FDA更新进展情况。


FDA通常对于耗时长,但方案有合理时间表和准确态度的纠正措施一般会提供额外整改时间。


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