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分享丨日本医疗器械上市许可持有人启示

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引用本文:胡丽君.日本医疗器械上市许可持有人启示[J].中国食品药品监管.2020.08(199):28-33.



摘要|Abstract


医疗器械上市许可持有人是日本医疗器械上市许可的前置主体资格,建立了由总经理、上市后安全负责人和质量保证负责人构成的质量保障“铁三角”,允许生产和上市相分离,分为营销授权持有人和指定营销授权持有人两种类型。学习日本医疗器械上市许可持有人先进经验,结合我国国情,定义好、架构好医疗器械注册人制度,才能真正提高我国医疗器械产品研发水平,促进医疗器械产业高质量稳步发展。


Medical Device Marketing Authorization Holder is a pre-required qualification to register and market medical devices in Japan. It allows the separation of marketing and manufacture. General manager, post marketing safety manager and quality assurance manager form the “iron triangle” as Medical Device Marketing Authorization Holder, which can be identified as Marketing Authorization Holder or Designated MarketingAuthorization Holder. This study aims to combine knowledge learnt from the Medical Device Marketing Authorization Holder system in Japan with current situation of medical device industry in China so as to define and organize the medical device registration holder system, improve the research and development of medical device, as well as accelerate the steady growth of medical device industry in China.



关键词|Key words


医疗器械上市许可持有人;医疗器械注册人;启示


Medical Device Marketing Authorization Holder; medical device registrant; enlightenment


启示


2017 年12 月7 日,原上海市食品药品监督管理局发布《中国(上海)自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》。2019 年8 月1 日,国家药品监督管理局发布《国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》。2019 年10 月29 日,上海市药品监督管理局、江苏省药品监督管理局、浙江省药品监督管理局和安徽省药品监督管理局联合发布《长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案》[1]。值得注意的是,这3 份文件都采用了现行《医疗器械监督管理条例》中“注册人”概念,其实质是借鉴了欧美制造商制度和日本医疗器械上市许可持有人制度。相较于药品上市许可持有人研究的如火如荼,在医疗器械领域,国内对于日本医疗器械上市许可持有人制度的学习还较为欠缺。考虑到医疗器械的产品特性和生产方式不同于药品,本文将在医疗器械语境下,介绍日本医疗器械上市许可持有人制度,以启示我国医疗器械注册人制度的构建。


一、日本医疗器械的市场准入制度介绍


《日本药事法》(Pharmaceutical Affairs Law)在2014 年修订为《药品与医疗器械法》(Act on Securing Quality,Efficacy and Safety of Products Including Pharmaceuticals and Medical Devices,PMD Act),新设独立于药品、专门针对医疗器械的章节,为日本医疗器械监管提供法律框架[2]。


PMD Act 规定按照医疗器械风险分级采取分类监管,对于日本医疗器械产品的市场准入实施医疗器械制造销售企业许可、医疗器械生产场地许可和医疗器械产品许可3 项制度。



1、日本医疗器械管理分类


在日本,PMD Act 规定医疗器械按照其风险大小被分成Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类。Ⅰ类为一般医疗器械,Ⅱ类为受控医疗器械,Ⅲ类、Ⅳ类为高度受控医疗器械。欧盟CE 标准和美国FDA 标准虽不被日本接受,但有助于其加速评审过程[3]。


2、日本医疗器械制造销售企业许可制度


医疗器械制造销售企业许可制度(marketing authorization license)是指,在日本境内制造销售医疗器械的企业必须根据不同产品类别申请获得不同的上市许可资格。Ⅲ类、Ⅳ类医疗器械应当办理第一类医疗器械上市许可,Ⅱ类医疗器械应当办理第二类医疗器械上市许可,Ⅰ类医疗器械应当办理第三类医疗器械上市许可。该许可每3 年需要更新,否则失去效力。拥有医疗器械制造销售许可资格的企业即是医疗器械上市许可持有人,需要对产品全生命周期负责。


3、日本医疗器械生产场地许可制度


医疗器械生产场地许可制度(manufacturing license for domesticmanufacturing sites/accreditation for overseas manufacturing sites)是指,国内生产企业需要在县一级政府注册生产设施并获得地方许可;国外制造商需要向日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)提交注册申请,包括产品设计、生产、关键工序的信息。国外制造商认定所需要的厂房和设备条件与国内生产企业许可要求完全一致,实施符合厚生劳动省规定的质量管理体系,高风险等级医疗器械还需要通过 PMDA 的现场检查。


4、日本医疗器械产品许可制度


医疗器械产品许可制度(medical device marketing approval)是指,每一种医疗器械上市只能由医疗器械上市许可持有人通过以下程序注册上市。


Ⅰ 类医疗器械实施上市前提交(Todokede)。Ⅰ类医疗器械上市前必须由医疗器械上市许可持有人向PMDA 提交一份上市前文件,该文件不需要经过PMDA 的审核和批准。


Ⅱ 类医疗器械实施上市前认证(Ninsho)。作为特殊控制的部分Ⅱ类医疗器械上市前由医疗器械上市许可持有人提交上市前认证。PMDA 授权第三方认证机构进行PMDA 认证。


Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类医疗器械实施上市前批准(Shonin)。除特殊控制的Ⅱ类医疗器械外的其他Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类医疗器械必须由医疗器械上市许可持有人向PMDA 提交上市前批准申请,经PMDA 批准后才能投放市场。


简而言之,日本医疗器械上市许可持有人是某一类医疗器械上市许可资格的持有者,依据此身份提出与之匹配的医疗器械产品注册申请,通过提交、认证或批准等方式取得医疗器械产品注册证,即可上市销售。除此之外,医疗器械生产企业也必须在日本相应部门取得注册许可并按照质量管理体系受控生产。


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二、日本医疗器械上市许可持有人管理


1、持有人类型


在日本, 医疗器械上市许可持有人分为营销授权持有人(Marketing Authorization Holder,MAH)和指定营销授权持有人(Designated Marketing Authorization Holder,DMAH)。

MAH 和DMAH 都必须是位于日本本土的实体,作为产品代表向日本市场进口或销售医疗器械,以确保其可以承担全部质量管理责任。因此,外国医疗器械制造商需要指定MAH 或DMAH 来管理其在日本的产品注册、销售并与PMDA 联络,以处理日本境内的质量控制职责。


2、持有人职责与义务


MAH 和DMAH 的职责包括:开展产品注册和维护产品认证,管理产品质量和安全;管理医疗器械生产场地,确保其符合质量管理体系(Quality Management System,QMS) 要求;检查受托生产是否执行优良质量规范(Good Quality Practice,GQP)要求;确保上市产品符合优良安全监视规范(Good Vigilance Practice,GVP)要求;管理向分销商销售的产品;管理产品存储和上市后监督。


虽然MAH 和 DMAH 职责相似,但在承担国外制造商产品注册事务时存在显著区别。由于外国制造商无法在日本本土获得医疗器械上市许可资格成为MAH 或DMAH,只可选择委托日本本土MAH 或DMAH 代为办理产品注册。委托MAH 时,MAH 是注册申请者和注册证拥有者,其不需持有外国制造商的签名,即可自行提交补充申请或转让申请。委托DMAH 时,外国制造商是注册申请者和注册证拥有者;当产品注册成功后,DMAH 便担任外国制造商的市场代表,通过DMAH 提交补充申请或转让申请,都需有外国制造商的签名[4]。


DMAH 可以是日本的独立第三方或经销商,也可以是外国制造商在日本的子公司。在日本年销售额100 万~300 万美元的中型外国公司通常选择独立第三方作为DMAH,以保留其机密信息并拥有更多的产品注册和营销控制权。在日本年销售额超过300 万美元的外国公司一般会在日本设立子公司,并任用自己的员工但成本高昂。选择经销商作为DMAH 则存在较大风险。一方面,作为DMAH 的日本经销商一般也是日本本土MAH,可能会获得有关产品开发和原材料的重要知识,从而注册可能会泄露外国制造商知识产权的产品。另一方面,因为经销商持有外国制造商的产品注册证并提供DMAH 服务,其在日本本土占据主动权,外国制造商未来想更换经销商就会遇到困难[5]。


3、持有人资质


在日本,医疗器械上市许可持有人制度的核心是建立确保产品质量的“铁三角”:总经理、上市后安全负责人和质量保证负责人。


总经理:一般在上市后安全或质量保证职位上有3 年工作经验,主要作用是保证产品质量可靠,确定市场营销和产品的安全标准,并监督落实所有医疗器械上市许可持有人责任。


上市后安全负责人:一般在这个领域有3 年工作经验,主要作用是执行GVP进行上市后监督,评估质量安全信息,培训其他人员进行安全保障,并设计和实施提高安全性的措施,归档产品安全信息,向PMDA 报告医疗器械不良事件。


质量保证负责人:一般在这个领域有3 年工作经验,主要作用是根据日本ISO13485 要求,遵守GQP 和GMP 要求,负责为产品应用维护质量管理体系[6]。


PMD Act 规定,一般医疗器械可以由1 个人充当“铁三角”,担任3 个岗位并履行所有义务。受控医疗器械必须由2 个人组成“铁三角”,一个担任上市后安全负责人,另一个担任质量保证负责人和总经理。高度受控医疗器械必须由3 个人组成“铁三角”,每个人担任一个岗位。


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三、对我国医疗器械注册人制度的启示


首先,日本医疗器械上市许可持有人制度是一种前置主体资格。与欧美不同的是,日本直接提出了医疗器械上市许可资格制度,成为某一类医疗器械上市许可持有人后,才可以提出具体产品的上市申请,并建立对应的质量“铁三角”。因此,日本医疗器械产品的上市许可申请必须由医疗器械上市许可持有人提出;医疗器械上市许可持有人拿到产品注册证后,即可上市销售。而在欧美,申请人提交了具体某一产品的上市申请后,若通过审批,申请人便成为医疗器械上市许可持有人,每种产品都有一个与之对应的医疗器械上市许可持有人。我国医疗器械注册人制度在这一点上与欧美相似,是通过产品注册获得的一种主体资格,而不是一种前置主体资格。建议同步参考学习日本质量“铁三角”,根据生产经营产品种类和风险分级细化保障质量的“铁三角”构成,针对医疗器械注册人持有的产品风险、生产方式风险等情况,综合确定质量“铁三角”的构成情况。


其次,日本医疗器械上市许可持有人可以委托国内外医疗器械生产企业生产。医疗器械上市许可持有人主体资格和生产许可证的获得是进行产品上市许可申请的前提,但这两证不一定由同一家企业获得,他们之间可以建立合同关系。医疗器械上市许可持有人负责医疗器械的质量和不良事件等一切责任,主要责任在于维护GQP 以及GVP 有效执行;受托生产企业必须完全按照医疗器械上市许可持有人要求的工艺条件和质量标准进行生产,主要责任在于确保GMP 有效运行。我国医疗器械注册人制度目前聚焦于委托跨省受托生产企业生产,尚未涉及境外受托生产企业。在当前国际医疗器械产品研发和供应链上,我国尚未如同日本处于上游,是否将委托生产基地扩大到境外仍需做深入的研究和审慎的判断。根据当前医疗器械产业链的布局,如果是我国医疗器械注册人在欧美日等发达区域收购成熟医疗器械产品,应当给予其境外受托生产场地的资格,将该类型产品视同为国内产品,通过释放政策红利帮助我国成熟的医疗器械注册人实现弯道超车。同时,我国医疗器械注册人制度聚焦注册人与受托生产企业GMP的有效衔接,尚不具备GVP 以及GQP 的执行规范,建议向日本学习和借鉴,以打造真正强大并具有控制力的医疗器械注册人,为其有效管理受托生产企业提供“有力武器”。


再次,日本医疗器械上市许可持有人的关注点是受托生产企业。欧美医疗器械法规监管体系中没有医疗器械上市许可持有人概念,均称为医疗器械制造商,相对应的产品注册证书也颁发给制造商。在制造商这里,除了责任,其他一切可以外包。制造商可以让供应商设计、制造、生产、组装或加工产品,但其必须保留对产品质量的控制权,必须承担法定责任。所以欧美医疗器械制造商对整个供应链有管理控制权,整个供应链也在监管部门的监管清单上。但日本医疗器械上市许可持有人对供应链没有控制权,只对受托生产企业具有控制权,导致医疗器械上市许可持有人承担了很多无法承担的责任。我国医疗器械注册人制度目前在这一点上与日本相似,强调医疗器械注册人承担产品全生命周期质量责任。因此,我国医疗器械注册人可同时借鉴欧美对医疗器械供应商监管的经验,通过延伸检查将一些涉及医疗器械质量的关键供应商纳入监管范围,确保医疗器械注册人的全生命周期质量责任能真正落实到位。


最后,日本医疗器械上市许可持有人委托生产自行销售时,无需取得日本良好供应规范(Good Supply Practice,GSP)审批。因为GSP 由日本医药品批发联合会作为自主标准制订并运用,非官方规定。虽然法律上没有限制医疗器械上市许可持有人委托的生产企业数量,但由于受托生产企业在生产管理、质量管理、销售管理等方面需遵守很多要求,因此实际上医疗器械上市许可持有人委托的生产企业数量一般都会有所控制。在日本,医疗器械上市许可持有人理论上可以是个人,但实际操作上比较困难。我国医疗器械注册人制度目前在内涵界定上,可以不办理医疗器械经营许可或备案即可销售自己持有的产品,同时也未限制受托生产企业数量以及个人成为医疗器械注册人主体,但实际实施上与日本相似。


综上所述,日本是世界重要医疗器械市场之一,研发创新市场成熟,老龄化“银色经济”也刺激了一系列对医疗器械市场的新需求。因此,医疗器械上市许可持有人制度为日本本土企业扬帆出海,寻找成本低廉的境外受托医疗器械生产企业,提供了更好的政策环境。但总体而言,外国制造商想进入这个市场依然困难重重,尤其是日本的审评监管流程仍然较为复杂和苛刻。


我国国情不同于日本。目前我国医疗器械生产企业众多,发展参差不齐,诚信体系尚不完善,企业发展需求复杂,既有产品创新实现从无到有,也有提高质量实现国产替代,还有扬帆出海实现全球布局。这使得我国医疗器械注册人内涵的界定包含是否允许委托研发、委托生产、委托销售、委托开展不良事件监测等内容,比日本医疗器械上市许可持有人内涵复杂多样。因此,学习日本医疗器械上市许可持有人经验时,应当结合我国国情,定义好、架构好医疗器械注册人制度,才能真正提高我国医疗器械产品研发水平,促进医疗器械产业高质量稳步发展。


作者简介(胡丽君,硕士,上海市药品监督管理局医疗器械监管处,一级主任科员。专业方向:医疗器械监管)



文章来源:中国食品药品监管杂志

作者:胡丽君(上海市药品监督管理局医疗器械监管处 一级主任科员)

全文整理:金飞鹰药械

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